Hormoonnaïef prostaat carcinoom (HSPC/HNPC)

Androgeen deprivatie therapie (ADT)

• Opties voor androgeen deprivatie therapie:
  • Chirurgische castratie (subcapsulaire orchidectomie beiderzijds) via urologie.
  • Biochemische castratie (levenslang, intramusculaire/subcutane injectie):
    • LHRH agonisten:
      • Gosereline (Zoladex) 10,8 mg, à 3 maanden,          
      • Leuproreline (Eligard) 22.5mg (3mnd) dan wel 45 mg (6mnd),
      • Lucrin ‘PDS depot’ 3.75 mg (elke maand) dan wel 11.25 mg (3mnd) dan wel 30 mg (6mnd).
      • Het is bij asymptomatische, beperkt gemetastaseerde patiënten niet geïndiceerd om bicalutamide te geven rondom start LHRH-agonisten ter voorkoming symptomen ten gevolge van een testosteron flare. Bij symptomatologie, hoog-volume en dreigend myelumcompressie is er een indicatie voor degarelix. 
    • LHRH antagonist:
      • Degarelix (Firmagon): 
        • Oplaaddosis: 240 mg (twee injecties van 120 mg),
        • Onderhoud: 80 mg sc maandelijks,
        • Kan 3 maanden na opstarten worden omgezet in Zoladex.
        • Indicatie bij klinisch relevante hartvaatziekten en dreigende myelumcompressie.
        • Indicatie bij symptomatische patiënten (pijn, lokale klachten), high-volume gemetastaseerd, en dreigende myelumcompressie
        • Het is niet geïndiceerd om bicalutamide te geven bij LHRH-antagonisten.
        • Het is niet noodzakelijk om bicalutamide te geven rondom start Degarelix omdat er geen bewijs is dat Testosteron flare zorgt voor significante toename van klachten of PSA stijging.
    • Androgeenreceptorblokkade:
      • Bicalutamide dagelijks 150 mg (step-up 50 – 100 – 150 mg):
        • Leidt niet tot biochemische castratie.
        • Valt te overwegen bij patiënten met sterke wens tot behoud erectiele functie.
        • Er is in principe geen indicatie voor start of toevoegen van bicalutamide bij een stijgend PSA bij hormoonnaïef prostaatcarcinoom of als eerstelijns therapie bij castratieresistent prostaatcarcinoom (aangezien dit niet leidt niet tot survival benefit) en er betere anti-androgenen zijn met wel bewezen survival voordeel.
    • Intermitterend ADT
      • Een mogelijkheid waarbij na het opstarten 6 maanden hormonale therapie (voorkeur degarelix of een kort depot) bij een PSA van onder de 4 kan worden gestopt met de hormonale therapie en bij een PSA van >10 weer moet worden opgestart. NB Overweeg intermitterende therapie bij oudere patiënten >701.

Gemetastaseerd HSPC

• Indicaties voor lokale radiotherapie (STAMPEDE-H en HORRAD)

  • Nieuw gediagnosticeerd mHSPC.
  • M1b: ≤ 4 botmetastasen.
  • Geen significante cardiovasculaire morbiditeit.
  • Radiotherapie schema’s onderzocht waren 20 fracties (55Gy) over 4 weken, of 6 Q1W fracties (36Gy).

• Docetaxel

  Bij de keuze voor upfront behandeling bij synchroon gemetastaseerd high-volume ziekte, krijgt docetaxel een minder prominente rol, sinds drie fase 3 studies (abiraterone-P, enzalutamide, apalutamide) gepubliceerd werden voor de behandeling van HNPC. Bij behandeling met een ARTA (in plaats van docetaxel) werd een betere kwaliteit van leven, minder toxiciteit en significante OS-winst gezien^6–8.

  ADT + abiraterone (HR, 0.61; 95% CI, 0.54-0.70), ADT + apalutamide (HR, 0.67; 95% CI, 0.51-0.89) en ADT + docetaxel (HR, 0.79; 95% CI, 0.71-0.89).

  Kwaliteit van leven data van niet-gerandomiseerde armen van STAMPEDE toonde over een 2 jaar periode een betere kwaliteit aan voor abiraterone versus docetaxel, met name over het eerste jaar, en borderline significant over de eerste twee jaar (Rush, 10.1200/JCO.21.00728).

• Triple therapie (ADT + ARTA + Docetaxel) 9,10

  ADT + abiraterone-P + docetaxel (CieBOM advies maart 2023).

  Voor synchroon mHSPC leidt abiraterone-P tot een significant beter co-primair eindpunt OS en rPFS in de ITT (1173 patiënten) in de fase 3 PEACE-1 studie. De focus lag met name op de patiënten met docetaxel als SOC; in deze subpopulatie van 710 patiënten werd ook een significant beter co-primair eindpunt behaald. Een positief advies werd gegeven voor de studie populatie (ITT als docetaxel populatie, waarbij er opgemerkt werd dat de high-volume populatie bij deze analyse wel een OS-voordeel liet zien, in tegenstelling tot de low-volume populatie).

  Let op: triple therapie cf ARASENS is nog niet CIEBOM goedgekeurd.

• CHAARTED en STAMPEDE-C trial;

  Indicaties voor androgeen deprivatie therapie + docetaxel per CHAARTED criteria voor synchroon mHSPC (cieBOM advies):

  • M1b: ten minste 4 ossale metastasen 
  • M1c: viscerale metastasen.
  • Androgeen deprivatie therapie + 6 kuren docetaxel zonder prednison.
  • Start binnen 3 maanden na aanvang androgeen deprivatie therapie.

  Indicaties androgeen deprivatie therapie + docetaxel + prednison per STAMPEDE-C criteria voor mHSPC (geen cieBOM advies/ geen ‘registratie’ studie):

  • STAMPEDE populatie was gemengd M0 (39%) en synchroon M1 (58%) en metachroon M1 (3%).
  • Studie is significant op eindpunt overall survival voor de gehele populatie; subgroep analyse liet echter enkel benefit zien bij patiënten met NxM1 ziekte. Een ongepland subgroep analyse laat geen bewijs zien van heterogeniteit van een docetaxel-effect tussen high en low-volume subgroepen (James et al, Annals of Oncol 2019).

• Abiraterone: STAMPEDE-G en LATITUDE trial)

  Androgeen deprivatie therapie + abirateron 1000mg + prednison 5 mg per LATITUDE studie (cieBOM advies/ registratie trial):

  • Ten minste 2 van de 3 volgende criteria bij primaire diagnose:
    • Gleason 8-10.
    • Tenminste 3 ossale metastasen: M1b.
    • Viscerale metastasen: M1c.
  • Sinds 1 juli 2023 heeft CieBAG een off-label vergoeding afgegeven voor abirateron in laag volume mHSPC. 
  • Duur van de behandeling: tot castratieresistentie, start binnen 3 maanden na start castratietherapie.
  • Overweeg abiraterone spiegel bij onvoldoende testosteron/ PSA respons of na dosis verlaging.

  Androgeen deprivatie therapie + abirateron 1000mg + prednison 10 mg per STAMPEDE studie (geen cieBOM advies/ geen ‘registratie’ studie):

  • Significant overall survival voordeel voor gehele populatie; echter subgroep toont geen benefit voor patiënten en N1M0 en N0M0.
  • NxM1: 48%. Subgroep analyse voor de low- and high-risk M1 patiënten laat een benefit zien voor beiden subgroepen (HR0.66 95%CI 0.44-0.98, en HR0.54 95%CI 0.41-0.70, respectievelijk).
  • 2 jaar abirateron + prednison aan androgeen deprivatie therapie.

  Contra indicatie abiraterone: high risk cardiovasculair risico = <12 maanden na cardiovasculair event, overweeg andere ARTA. Bij herhaalde cardiovasculaire events overleg cardioloog/neuroloog Radboudumc, voor CVRM.

• Apalutamide

  Androgeen deprivatie therapie + apalutamide 240mg per TITAN studie (cieBOM advies dec 2020/ registratie trial):

  • Tenminste ≥1 bot lesie(s) op conventionele imaging.
  • HR OS 0.67 met 95% CI 0.51-0.89.
  • HR PFS 0.39 met 95% CI 0.30-0.50.

• Enzalutamide

  Androgeen deprivatie therapie + enzalutamide per ARCHES (OS HR 0.81) en ENZAMET (OS HR 0.67) studies (geen EMA goedkeuring, dus nog cieBOM advies).

  Androgeen deprivatie therapie + enzalutamide 160mg (ciebom advies juni 2021)^15,16. 

  • Na een follow-up van mediaan 34 maanden een statistisch significant betere OS gezien na upfront behandeling met ADT en enzalutamide dan na ADT en een non-steroïdaal antiandrogeen (HR: 0,67 [95%-BI: 0,52-0,86]; P = 0,002). ENZAMET-studie
  • In de vooraf gedefinieerde subgroep patiënten waarin tevens upfront docetaxel werd gegeven, was er geen sprake van een significant effect op OS (HR: 0,90 [95%-BI: 0,62-1,31]). ENZAMET-studie
  • Radiologische progressie of mortaliteit was significant gereduceerd met enzalutamide plus ADT versus placebo + ADT. (HR, 0.39; 95% CI, 0.30 to 0.50; P < .001; median not reached v 19.0 months). ARCHES trial.
  • Overweeg spiegels bij klachten en/of onvoldoende PSA respons.

• Protocol Radboudumc op basis van deze studieresultaten:

  Onafhankelijk van volume mHSPC overweeg eerste keus abi als inzet ARTA tenzij contra-indicaties.

Non-gemetastaseerd HSPC

High Risk localized (= non metastatic): ²³

• Definitie high-risk volgens STAMPEDE studie:

WHO-performance score 0-2 en:

• N+
• óf T3/T4 en Gleason score 8-10 en PSA >40ng/mL
• óf recidief < 12 maanden ADT
• óf recidief > 12 maanden ADT en PSA >4ng/mL met verdubbelingstijd < 6 maanden
• óf recidief > 12 maanden ADT en PSA > 20ng/mL

Behandeling

Indicatie lokale radiotherapie + ADT + abiraterone-prednison (STAMPEDE). Let op: dit is (momenteel) nog niet cieBOM goedgekeurd. Deze behandeling wordt niet geadviseerd gezien routematige inzet in Nederland van PSMA-PET scan (betere stadiering tov studie) en inzet van optimaler bestralingsschema (focal boost³). Zie letter voor meer achtergrond.⁴

Botgezondheid

Bij start ADT risico inschatten op osteoporose. Zie stroomdiagram ‘Botgezondheid prostaatkanker’:

• Altijd oraal calcium (1000mg) en vitamine D (800 IE) dagelijks toevoegen, tenzij hypercalciemie.
• Controle calcium in verband met risico op ontwikkelen fatale hypocalciemie (dit risico is met name aanwezig bij lage vitamine D spiegel).
• Cave osteonecrose van de kaak; beschreven bij zowel bisfosfonaten (intraveneus) als bij denosumab. Advies vooraf gebitscontrole via tandarts.

klik op de afbeelding om te vergroten